Нанотаксел (100 мг)

Нанотаксел

Паклитаксел

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг/1 мл, 300 мг/3 мл

1 мл препарата содержит

активное вещество – паклитаксел 100.00 мг или 300.00 мг

вспомогательное вещество – натрия холестерилсульфат, кислота каприловая (кислота октановая), повидон (К-12), этанол безводный, полиэтиленгликоль 400

Прозрачный слегка вязкий раствор от почти бесцветного до бледно-желтого цвета

Противоопухолевые препараты.

Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Паклитаксел.

Код АТХ  L01CD01

Фармакокинетика

После внутривенного введения паклитаксел демонстрирует двухфазное снижение концентрации в плазме крови.

Исследования in vitro связывания препарата с сывороточными белками человека показали, что 89-98% лекарственного препарата связывается с данными белками.

Средний объем распределения в равновесном состоянии составил 198-688 л/м², указывая на обширное внесосудистое распределение и/или связывание в тканях.

Индивидуальная вариабельность среди пациентов в системном воздействии паклитаксела была минимальной. Признаков накопления паклитаксела при многократных курсах лечения не отмечалось.

Среднее общее выведение с мочой препарата в неизменной форме варьирует от 1,3 до 12,6% от дозы, что указывает на обширный внепочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется, в основном, под действием ферментов цитохрома P450.

После введения паклитаксела в кале обнаруживалось, в среднем, 26%, 2% и 6% радиоактивности в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3' p-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-p-дигидрокси-паклитаксела, соответственно. Образование гидроксилированных метаболитов катализируется за счет CYP2C8, -3A4 и -2C8 и -3A4, соответственно.

Фармакокинетику паклитаксела определяли после 3  и 24 часовой инфузии в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м². Средний конечный период полувыведения варьировал от 3,0 до 52,7 часов; общий клиренс снижался по мере увеличения концентраций паклитаксела в плазме крови.

При 3 часовой инфузии повышение дозы приводило к нелинейной фармакокинетике. При 30% повышении дозы с 135 мг/м² до 175 мг/м² максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC0-∞) повышалась на 75% и 81%, соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Влияние нарушения функции почек и печени на метаболизм паклитаксела после 3 часовой инфузии официально не изучали.

Исследования канцерогенной, репродуктивной и эмбриофетальной токсичности с ПКИН не проводились. Тем не менее, на основании опубликованных литературных источников было сделано заключение о том, что паклитаксел является потенциально карциногенным и генотоксичным веществом при его введении в клинических дозах, которое основано на фармакодинамическом механизме действия препарата. Сообщалось, что паклитаксел оказывал кластогенное действие в условиях in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека) и в условиях in vivo.

Фармакодинамика

Механизм действия

Нанотаксел является антимикротубулиновым средством, которое способно стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Такая стабильность приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, которая существенна для жизненно важной интерфазы и митотической клеточной функции. Паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «расслоение» микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений в фазе митоза.

- лечение рака молочной железы после безуспешной комбинированной химиотерапии по поводу метастатического заболевания или рецидива в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии

После безуспешной комбинированной химиотерапии по поводу метастатического рака молочной железы (МРМЖ) или рецидива в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии, рекомендуемая схема лечения препаратом Нанотаксел составляет 260 мг/м2 - 295 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут через каждые 3 недели.

Снижение дозы/рекомендации по отмене препарата

Пациентам с тяжелой формой нейтропении (число нейтрофилов менее 500 кл/мм3 в течение одной недели или более) или тяжелой сенсорной нейропатии во время терапии препаратом Нанотаксел необходимо снизить дозу до 260 мг/м2 от начальной дозы 295 мг/м2 и до 220 мг/м2 от начальной дозы 260 мг/м2 при проведении последующих курсов терапии препаратом Нанотаксел. При повторном развитии тяжелой формы нейтропении или тяжелой сенсорной нейропатии необходимо еще снизить дозу до 220 мг/м2 или до 180 мг/м2. При сенсорной нейропатии 3-й степени следует приостановить лечение до уменьшения выраженности нейропатии до 1-й или 2-й степени с последующим снижением дозы препарата для последующих курсов терапии препаратом Нанотаксел.

Пациенты пожилого возраста: В проведенных международных клинических исследованиях протеин-связанных частиц паклитаксела для суспензии для инъекций, общей разницы в эффективности, у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами младше 65 лет не наблюдалось.

Дети: Безопасность и эффективность препарата Нанотаксел у детей не оценены.

Печеночная недостаточность: Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Пациенты с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, получавшие паклитаксел, могут подвергаться повышенному риску проявления токсического действия паклитаксела. Следует приостановить лечение паклитакселом, если уровень АСТ > 10 х ВГН или уровень билирубина > 5 х ВГН.

У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности дозу Нанотаксела можно увеличить с 130 мг/м2 до 200 мг/м2 в последующих циклах лечения, основанных на индивидуальной переносимости.

Меры предосторожности при подготовке и введении препарата

Нанотаксел является цитотоксическим веществом, и, как и с другими токсичными соединениями паклитаксела, следует проявлять осторожность при обращении с ним. Рекомендуется использование перчаток. В случае разливания или утечки препарата Нанотаксел, место проливания следует обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (1% активный хлор), желательно путем замачивания, а затем промыть водой. При попадании препарата Нанотаксел на кожу, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. При локальном воздействии Нанотаксела, могут возникнуть ощущения покалывания, жжения и покраснение кожи. При попадании препарата Нанотаксел на слизистые оболочки, пораженный участок оболочки следует тщательно промыть водой.

Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется тщательно контролировать процесс введения препарата, выявляя возможные симптомы инфильтрации в месте введения инъекции. Ограничение во времени введения инфузии препарата Нанотаксел до 30 минут, согласно рекомендациям, снижает вероятность развития инфузионных реакций.

Премедикация для предотвращения развития реакции гиперчувствительности перед введением препарата Нанотаксел обычно не требуется. Премедикация может потребоваться пациентам, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности к препарату Нанотакселу. Пациентам, у которых наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности к препарату Нанотаксел, не следует повторно применять данный препарат.

Подготовка для внутривенного введения

Препарат Нанотаксел представляет собой стерильный концентрат для приготовления раствора для инъекций перед применением.

Во избежание ошибок прочтите всю инструкцию перед приготовлением раствора.

Препарат Нанотаксел следует разводить с соответствующим объемом 5% раствора декстрозы. Препарат Нанотаксел не следует разводить любыми другими растворами, кроме как 5% раствором декстрозы.

Для отбора предконцентрата из флакона до смешивания, используют люэровский шприц с иглой 20 G.

Расчет объема паклитаксела, концентрата для инъекций для нанодисперсии (ПКИН), объема 5% раствора декстроза и приготовление объема нанодисперсного паклитаксела для инфузии:

Укажите рост в см и массу тела в кг пациента и рассчитайте площадь поверхности тела (ППТ) по формуле Мостеллера:

ППТ (м²) = Квадратный корень ([Рост(см) x масса тела (кг)] / 3600).

Например, для пациента с массой тела 46 кг и ростом 153 см: ППТ (м²) = Квадратный корень (46 х 153/3600) = 1,4 м2.

Для дозы 260 мг/м2, общая доза паклитаксела (мг) = Доза в мг/м2 x ППТ = 260 x 1.4 = 364 мг.

Объем ПКИН = (общая доза x 0.91)/100 мг = (364 x 0.91)/100 = 3.3 мл (округлено).

Объем 5% раствора декстрозы = (общая доза/5 мг/мл) - объем ПКИН = (364/5 = 72.8) - 3.3 мл = 69.5 мл (округлено).

Объем 5% раствора декстрозы для использования: Набрать лишний объем 5% раствора декстрозы в шприц и впрыснуть. Следует использовать оставшееся количество 5% раствора декстроза в инфузионном мешке/флаконе (69.5 мл).

Приготовление инфузионного мешка/флакона

1. Взять 5% раствор декстрозы.

2. Набрать лишний объем 5% раствора декстрозы из мешка/флакона и

впрыснуть его.

3. Мешок/флакон с желаемым количеством 5% раствора декстрозы готов для приготовления смеси.

Приготовление раствора для инфузий

Введение

1. Поместить инфузионный мешок/флакон, содержащий нанодисперсию

паклитаксела, на штатив для внутривенных вливаний.

2. Начать введение инфузии и проводить ее на постоянной скорости

таким образом, чтобы завершить инфузию в течение 30 минут.

Скорость инфузии = Общий объем инфузии ÷ 30 мин = мл/мин.

Для получения дозы, необходимой для пациента, может понадобиться более чем 1 флакон Нанотаксела. В соответствии с дозой, необходимой для пациента и выраженной в мг, в стерильных условиях изъять соответствующий объем Нанотаксела, из флаконов, объемом 100 мл/флакон, используя необходимое количество флаконов. В каждом флаконе предусмотрен допустимый избыток для извлечения указанного номинального объема.

Нанодисперсия паклитаксела должна представлять собой белую, прозрачную, гомогенную дисперсию без видимых механических включений. В случае если дисперсия содержит видимые механические включения или осадок, вновь аккуратно перевернуть инфузионный мешок/флакон для обеспечения полного растворения перед использованием. Не использовать нанодисперсию в случае обнаружения осадка. Уничтожить неиспользованную часть нанодисперсии.

Использование специально предназначенных контейнеров для растворов или наборов для введения, не содержащих диэтилгексилфталат, в процессе приготовления или введения инфузий препарата Нанотаксел не является необходимым. Не рекомендуется использовать проходные фильтры.

Во всех возможных случаях, лекарственные препараты, предназначенные для парентерального применения, следует обследовать визуально на предмет обнаружения механических включений или смены окраски до введения. Нанодисперсия паклитаксела предназначена для внутривенного введения пациентам в течение периода времени 30 минут.

Стабильность

Содержимое невскрытых флаконов, содержащих препарат  Нанотаксел,  является стабильным до даты, указанной на упаковке, при условии хранения флаконов при температуре до 25°C в оригинальной упаковке. В случае непреднамеренного охлаждения отстаивать флакон при комнатной температуре в течение 5-10 минут до того момента, пока раствор не станет прозрачным. Ни заморозка, ни охлаждение не оказывают негативного влияния на стабильность препарата. После охлаждения, компоненты, которые содержаться во флаконе с паклитакселом, могут выпадать в осадок, но повторно растворяются в условиях комнатной температуры. Данные обстоятельства не оказывают влияния на качество препарата. В случае если раствор остается мутным или в случае обнаружения нерастворимого осадка, следует утилизировать флакон.

Стабильность Нанотаксела в инфузионном мешке/флаконе

Нанодисперсию паклитаксела для инфузии, приготовленную в инфузионном мешке/флаконе в соответствии с рекомендациями, следует использовать незамедлительно, но данный раствор может храниться в условиях комнатной температуры (приблизительно 25 °C) в течение 8 часов. Утилизировать неиспользованную часть раствора.

Наиболее распространенные нежелательные явления, возникаюшие на фоне лечения (наблюдались у ≥ 20%): боль, периферическая нейропатия, алопеция, воспаление слизистой оболочки, астения, гипертермия, анемия, нейтропения, лейкопения, кашель, инфекции, зуд, тошнота, рвота и диарея.

В нижеприведенной таблице представлены нежелательные эффекты зарегистрированные в ходе клинических исследованиях и пострегистрационного применения.

Частота нежелательных явлений описана ниже и оценивалась согласно следующей классификации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 - < 1/10), нечасто (> 1/1000 - <1 /100), редко (> 1/10000 - < 1/1,000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеюшихся данных). В каждой группе частоты нежелательные явления представлены в порядке уменьшения серьезности.

Самой распространенной значимой нежелательной реакцией была миелосупрессия. Тяжелая нейтропения (< 0,5 x 109/л) наблюдалась у 28% пациентов, но протекала без лихорадки. Лишь у 1% пациентов отмечалась тяжелая нейтропения ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов достигался нижний порог числа тромбоцитов < 50 x 109/л. Анемия развивалась у 64% пациентов, но носила тяжелый характер (Hb < 5 ммоль/л) у 6% пациентов. Частота и тяжесть анемии зависела от исходных показателей гемоглобина.

Нейротоксичность, в особенности периферическая нейропатия, у 85%, тяжелая нейротоксичность. Периферическая нейропатия может возникнуть во время первого курса лечения и усугубиться при последующем лечении. В некоторых случаях периферическая нейропатия приводила к прекращению терапии паклитакселом. Сенсорные симптомы разрешались или уменьшались через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Артралгия и миалгия развивались у 60% пациентов и носили тяжелый характер у 13% пациентов.

Серьезные реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (определенные как гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, угнетение дыхания, требующее применения бронходилататоров, и генерализованная крапивница) отмечались у 1 % пациентов. У 34% пациентов наблюдались легкие реакции гиперчувствительности. Подобные легкие реакции, в основном проявляющиеся гиперемией и сыпью, не требовали лечения или прекращения лечения паклитакселом.

Реакции в месте введения во время внутривенного введения могут приводить к местному отеку, боли, эритеме и уплотнению. Кровоизлияния могут приводить к целлюлиту. Сообщалось об отслоении/шелушении кожи, иногда вследствие кровоизлияний. Также возможно изменение цвета кожи. В редких случаях наблюдались кожные реакции, так называемый вторичный иммунный ответ, на местах предыдущих кровоизлияний после введения паклитаксела на различных участках. Специфического лечения кровоизлияний на данный момент не разработано.

В некоторых случаях развитие реакций на месте введения было следствием длительной инфузии, или данные реакции развивались через 7-10 дней.

Алопеция отмечалась у > 80% пациентов, получавших паклитаксел. В большинстве случаев алопеция развивалась менее чем через месяц после начала терапии паклитакселом. У большинства пациентов с алопецией возможно заметное выпадение волос ≥ 50 %.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

У пациентов (> 50% получали ингибиторы протеазы) с нормальной функцией печени исходно в 28% повышался уровень билирубина, в 43% - активность щелочной фосфатазы и в 44% - АСТ (СГОТ). Для каждого из этих показателей повышение носило тяжелый характер в 1% случаев.

- гиперчувствительность к действующему веществу и любому из вспомогательных веществ

- пациентов с исходным числом нейтрофилов <1500 клеток/мм3

- беременность и период лактации

- детский возраст до 18 лет

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами цитохрома P450 CYP2C8 и 3A4. Ввиду отсутствия формальных исследований лекарственных взаимодействий следует с осторожностью применять паклитаксел совместно с препаратами, ингибирующими (например, кетоконазол и другие противогрибковые средства - имидазол, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрель, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир) или индуцирующими (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) CYP2C8 или CYP3A4.

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с другими препаратами ПКИН не изучены

Не применять терапию паклитакселом, концентратом для инъекций для нанодисперсии (ПКИН) у пациентов с исходным числом нейтрофилов менее чем 1500 клеток/мм3.

Рекомендуется часто подсчитывать содержание клеток периферической крови у всех пациентов, получающих Нанотаксел, для того, чтобы контролировать возникновение подавления деятельности костного мозга, в первую очередь нейтропении, которая может быть тяжелой и привести к инфекции.

Примечание: Полимер- и липид- связанная форма паклитаксела может существенно повлиять на функциональные свойства лекарственного средства, которые находятся в растворе.

Не заменять другими лекарственными формами паклитаксела

Подавление деятельности костного мозга (главным образом нейтропения) зависит от дозы и является токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата.

Следует проводить контроль на наличие миелотоксичности, часто проводя общий анализ крови, в том числе и перед дозированием в 1-й день. В случае развития тяжелой формы нейтропении (<500 клеток/мм3 в течение семи дней или более) в течение курса терапии паклитакселом, следует уменьшить дозу паклитаксела в последующих курсах лечения у пациентов с таким АЧН.

У пациентов с АЧН, следует возобновить лечение приема паклитаксела после восстановления АЧН до уровня > 1500 клеток/мм3 и восстановления содержания тромбоцитов до уровня > 100000 клеток/мм3.

Развитие сенсорной нейропатии зависит от дозы и схемы лечения. При сенсорной нейропатии 1-й или 2-й степени, как правило, не требуется изменение дозы препарата. При развитии сенсорной нейропатии ≥ 3-й степени, следует приостановить лечение до облегчения выраженности метастатического рака молочной железы до 1-й или 2-й степени.

Пациентам, которые испытали тяжелые реакции гиперчувствительности к паклитакселу в прошлом, не следует повторно применять данный препарат.

Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени повышается риск проявления токсичности паклитаксела, препарат следует применять у них с осторожностью. У пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности следует снизить начальную дозу препарата.

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Рекомендации по утилизации и обращению с препаратом

Следует соблюдать процедуры для надлежащей обработки и утилизации противоопухолевых средств.

Беременность и лактация

Беременность: при назначении препарата беременной женщине может возникнуть вредное воздействие на плод. Если этот препарат используется во время беременности, или если пациентка беременеет при применении данного препарата, ей следует знать о потенциальной угрозе для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать не беременеть во время приема паклитаксела.

Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия ребенка во время приема паклитаксела.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко. Так как многие препараты проникают в материнское молоко и ввиду развития тяжелых побочных реакций у грудных детей, следует решить прекратить грудное вскармливание или отказаться от приема препарата, учитывая пользу препарата для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на   способность управлять транспортным средством или  потенциально опасными механизмами

Паклитаксел может вызывать побочные реакции, такие как утомление, которое может оказывать влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

Симпотмы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность и мукозиты.

Лечение: Специфический антидот при передозировке паклитакселом неизвестен. Основные ожидаемые осложнения при передозировке могут включать подавление деятельности костного мозга, сенсорную нейротоксичность и мукозит.

Препарат помещают во флакон вместимостью 2 мл (для 100 мг) или 5 мл (для 300 мг), укупоренный серой резиновой пробкой с алюминиевым колпачком золотисто-красного цвета.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную упаковку

Хранить при температуре не выше 25 ºС

Хранить в недоступном для детей месте!

1.5 года

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия

Halol-Baroda,Highway,Halol-389 350,Gujarat,

Держатель регистрационного удостоверения

Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия

Юридический адрес:

Sun House, Plot No. 201 B/1,

Western Express Highway, Goregoan (E),

Mumbai - 400 063, Maharashtra, Индия

Наименование и страна организации упаковщика

Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Sun Pharmaceutical Industries Ltd. в Республике Казахстан

г.Алматы, ул. Манаса 32А, БЦ САТ, офис 602

тел.: 8-727-2378450

эл.адрес: regulatory.kz@sunpharma.com